Během první světové války se rozhodli technik Carlo Guzzi, syn rejdaře Giorgio Parodi a letec a závodní jezdec Giovanni Ravelli zkonstruovat motocykl. Přestože Ravelli zahynul při jednom zkušebním letu, byl  v roce 1920 představen prototyp s iniciálami G.P., který měl na počest přítele v logu orla. První motocykl sjel z výrobní linky v Mandelu u jezera Como roku 1921. Carlo Guzzi zastával v sériové výrobě po několik desetiletí filozofii  jednoduché a robustní techniky. Pro závodní účely byly vyvíjeny jedinečné konstrukce motorů, jako čtyřventilový DOHC,120°- V-twin, řadový tří a čtyřválec a nakonec roku 1956 i  V-osmiválec. Firmy se samozřejmě dotkly potíže v poválečném průmyslu a změnila se na podnik se státní účastí.
  V polovině 60 let byl prvním sériovým modelem s velkým vidlicovým dvouválcem položeny základy dnešní podoby Guzzi. Roku 1972 firmu zakoupil Argentinec italského původu Alejandro de Tomaso, který vycítil možný boom v motocyklovém průmyslu. Vznikla celá řada modelů, jež soupeřily s Japonskou velmocí, kterou na závodních polygonech nemohli porazit. Po rozpadu koncernu Tomaso firmu přebírá Aprilia a spolu s ní je dnes součástí koncernu Piaggio.
  Guzzi patří neodmyslitelně k motocyklovým legendám, jednak svým vzhledem, ale i produkcí moto s mnohaletou historii. Modely s názvem Nevada, California, Daytona, Le Mans jsou známé více jak 30 let a přesto mají stále co nabídnout. Nové modelové řady jako Norge, Stelvio, Breva, nebo Griso si v posledních letech získávají stále větší oblibu, a tím vrací Moto Guzzi na výsluní motocyklového průmyslu.